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« Forçage génétique » : droit de vie et de mort sur les espèces vivantes, jusqu’où ?

Gene drive
Les médias parlent beaucoup de CRISPR, une technique révolutionnaire qui permet d'éditer facilement les gènes comme on le souhaite. Mais rares sont ceux qui parlent du « forçage génétique », une application de CRISPR qui court-circuite les lois de l’hérédité et qui nous rend capable d’éradiquer des populations jugées nuisibles, comme les moustiques vecteurs de maladies (paludisme, dengue, chikungunya, zika…). Ces interventions sont toutefois préoccupantes. Il est indispensable d’explorer les implications et les risques liés à l'utilisation de cette nouvelle biotechnologie.
Car le recours à ces « OGM sauvages » n’est pas anodin. Il revêt des « enjeux civilisationnels » dont il faut mieux être conscient. Nos repères sont ébranlés : c'est le sens même de « naturel », ou « sauvage » qui est remis en cause par le forçage génétique. Nos sécurités sont écroulées : les phénomènes de régulation sont supprimés. Le vivant est asservi : il nous faut un débat éthique sur les conditions morales et les droits d’une domestication par les humains (au sens précis de transformation de leurs caractères à notre avantage) des espèces sauvages de la biosphère.
 
Le forçage génétique est une technique de manipulation génétique qui permet de booster la propagation d'une mutation dans une population. En relâchant simplement dans une population naturelle quelques individus qui portent une séquence d'ADN élaborée par l'homme (appelée « séquence de forçage génétique »), on peut théoriquement obtenir en quelques dizaines de générations une population entièrement contaminée par la séquence de forçage génétique.
 
En introduisant au préalable à l'intérieur de cette séquence un gène qui convient (conférant une résistance au parasite du paludisme par exemple), l'homme a donc maintenant le pouvoir de transformer les espèces de la nature selon son bon vouloir : faire que les espèces invasives arrêtent d'envahir, que les plantes ne soient plus résistantes aux herbicides, que les humains soient résistants au virus du SIDA, etc.
 
Propagation d'une mutation classique (à gauche) comparée à celle d'une cassette gene drive (à droite).
Chaque individu est représenté schématiquement par une paire de chromosomes.
Les individus portant la mutation rouge ou la cassette gene drive sont encadrés en rouge.
 

Un puissant propulseur de mutations

En théorie, si dix individus génétiquement modifiés et possédant une séquence de forçage génétique sont introduits dans une population naturelle de cent mille individus, alors en moyenne plus de 99 % des individus seront porteurs de la séquence de forçage génétique au bout de seulement 12-15 générations. À l'inverse, une mutation génétique présente dans les mêmes proportions aura disparu de la population au bout de quelques générations en moyenne, sauf si elle favorise le nombre de descendants.
 
Le forçage génétique permet ainsi d’échapper aux lois de Mendel et de répandre en accéléré une modification particulière du génome dans l'ensemble d'une population d'individus à reproduction sexuée (avec mâles et femelles). D'autres éléments génétiques échappant aux lois de Mendel ont déjà été mis en évidence1 mais le forçage génétique est beaucoup plus rapide et plus efficace que tous les autres mécanismes connus : contrairement aux autres cas, il n'a pas d'effets collatéraux délétères sur les organismes qui le portent et il a une probabilité de transmission plus forte.
 
Le forçage génétique manipule à son avantage deux piliers de la sélection naturelle : mutation et hérédité. Premièrement, les mutations n'apparaissent plus au hasard mais exactement là où le forçage génétique a été conçu pour agir, et la séquence d'ADN souhaitée est produite. Deuxièmement, alors qu'un parent transmet normalement la moitié de ses gènes à son enfant, ici un parent transmet la séquence de forçage génétique à tous les coups. Ainsi, un individu qui est mal adapté et qui devrait produire peu de descendants peut tout de même transmettre ses gènes par forçage génétique à la génération suivante du fait de son mode de transmission accru.
 
Le phénomène court-circuite les régulations de la sélection naturelle. La séquence de forçage génétique peut être assimilée à une mutation auto-amplifiante, qui s’auto-réplique elle-même et qui diffuse plus rapidement que par la génétique habituelle.
Au regard de sa capacité à faire sauter les trois verrous caractéristiques du rythme évolutionnaire depuis 4 milliards d’années (mutation, hérédité, adaptation), le forçage génétique est probablement l’invention biologique la plus effective et imprédictible qu'on n'ait jamais possédée quant à la gestion du vivant, en nous et hors de nous.
 

Un pouvoir génétique fascinant sans précédent dans l’histoire de l’évolution

La séquence de forçage génétique contient trois éléments : un gène qui code un ARN guide capable de reconnaître une séquence d'ADN cible bien particulière, un gène qui code la protéine Cas-9 (qui va couper l'ADN à un endroit bien précis défini par l'ARN guide), et des séquences en bordure qui permettent d'insérer la totalité de la séquence de forçage génétique au site de coupure cible. En bref, la séquence de forçage génétique se copie elle-même à un endroit souhaité dans le génome et diffuse ainsi automatiquement dans toute la descendance.
 
Jusqu’à 2015, les trois éléments de la séquence de forçage génétique n'avaient jamais été combinés ensemble. Si les bactéries ont inventé Cas-9 pour supprimer les virus insérés dans leur génome, Cas-9 était néanmoins exprimé par une séquence indépendante de la séquence cible : la protéine était produite, allait scanner les chromosomes, puis couper la séquence d'ADN cible. La séquence de forçage génétique est un condensé de quatre éléments normalement localisés à quatre endroits différents du génome, qui ont été ici combinés ensemble : l'équivalent de l'ARN guide correspond, chez les bactéries dans lesquelles le système de coupure Cas-9 a été identifié, à deux molécules d'ARN codées par deux gènes isolés.
 
C'est la main de l'homme qui a, pour la première fois, rassemblé quatre éléments génétiques normalement dispersés dans le génome au sein d'une seule séquence d'ADN de taille minimale. La séquence de forçage génétique ainsi produite constitue un dispositif génétique sans précédent qui s'auto-réplique lui-même.
 

Domestiquer tout le vivant

Mais pourquoi la nature n'a-t-elle pas inventé le forçage génétique ? Parce qu'il a fallu plusieurs millions d'années d'évolution pour que les microorganismes unicellulaires produisent un outil génétique efficace basé sur l'ARN leur permettant d'éradiquer les virus (CRISPR), et parce que l'homme a ensuite rendu ce système plus compact, et l'a importé dans des organismes à reproduction sexuée.
 
Nous sommes en présence d'une séquence d'ADN aux propriétés très particulières, qui n'a jamais existé auparavant. La méthode est splendide, et enchante les biologistes par sa beauté, sa simplicité et son efficacité. Cependant, il nous semble important de ne pas nous laisser aveugler par ce pouvoir soudain. Il convient de rester prudent afin de pouvoir soupeser correctement les arguments pour ou contre le forçage génétique.
 
La technique marche chez toutes les espèces testées : levures, moustiques, mouches, cellules humaines.3 Alors que les techniques OGM « classiques » s'appliquent uniquement aux espèces domestiques qui peuvent être cultivées pendant plusieurs générations au laboratoire et qui peuvent se soumettre à des manipulations expérimentales complexes, il semble aujourd'hui possible d'utiliser le forçage génétique pour n'importe quelle espèce à reproduction sexuée, du moment que l'on peut injecter un mélange bien choisi de protéines et d'ARNs dans l'embryon ou dans les organes reproducteurs de quelques individus sauvages prélevés puis relâchés dans la nature.
 

Asservir les espèces vivantes pour en tirer avantage

La domestication peut être définie comme la série d'opérations techniques qui façonnent et maintiennent un trait de caractère dans une population d'une espèce à l'avantage de l’espèce humaine, et non plus à celui de l'espèce concernée (comme c’est naturellement le cas dans l’évolution).
Avec CRISPR et le forçage génétique, le processus de domestication sort du champ restreint des espèces avec lesquelles on entretient des relations domesticatoires (soin, gestion, interaction) : le forçage génétique peut s'appliquer à tout le sauvage avec reproduction sexuée.
 
Il s'agit donc ici, pour la première fois dans l’histoire de l’humanité, d'un pouvoir de domestication de la majeure partie du vivant.
 
Jusqu'à hier, pour gérer les nuisibles et améliorer la productivité, on transformait le génome des semences. Désormais, on entend changer le génome des « nuisibles » eux-mêmes, pour qu’ils soient à notre avantage. On peut alors considérer les organismes génétiquement modifiés par CRIPR et forçage génétique comme les premiers OGM sauvages. Cette formule en apparence paradoxale qualifie précisément le statut nouveau de ces organismes dont le génome est modifié alors que l'on n'entretient avec eux aucune relation de domestication : ils sont modifiés par simple lâcher dans les populations naturelles de quelques individus au génome édité.
 
C'est le sens même de « naturel », ou « sauvage » qui est remis en cause par CRISPR et par le forçage génétique. Les espèces naturelles ou sauvages étant ce qui existe par soi-même et pour soi-même, ce qui résiste à notre stricte volonté, i. e. dont les traits sont à son avantage et pas à notre avantage et à notre usage (les nuisibles, les adventices, les espèces invasives, mais surtout toute la biodiversité non domestiquée).
 
Si on décide d'utiliser le forçage génétique dans la nature, il faut être conscient que l'on se dirige alors vers un monde différent, où l’on ne pourra plus regarder ce goéland, le moustique de Camargue, la daurade dans l’assiette, les hêtres des forêts, les fleurs dont les abeilles font le miel, sans ignorer si leur matériel génétique a été manipulé imperceptiblement de main humaine à notre avantage (c’est-à-dire la plupart du temps à l’avantage d’un groupe humain particulier).
 

Les espèces pourront-elles encore vivre pour elles-mêmes ? 

Avec CRISPR et le forçage génétique, on possède désormais le pouvoir technique d’accomplir de main humaine et avec une indéniable facilité ce que la métaphysique judéo-chrétienne prétendait être le fait de Dieu : faire à notre usage et à notre avantage n'importe quelle espèce, et potentiellement la totalité de la Création (à l'exclusion des espèces non sexuées sur lesquelles le forçage génétique ne possède pas les mêmes effets de diffusion non-mendélienne).
 
Au moment où la montée d’une conscience écologique plaide pour la reconnaissance du droit fondamental des espèces sauvages à vivre pour elles-mêmes, sans être détruites ou exploitées sans discernement, on peut s’interroger sur les implications éthiques de ce pouvoir. Le problème est par ailleurs que sous couvert d’humanisme, ce pouvoir peut avant tout servir les intérêts économiques particuliers de groupes peu soucieux de l’intérêt général, comme on l’a vu au XXe siècle dans l’usage des biotechnologies.
C'est pourquoi la question d'utiliser le forçage génétique dans la nature ne comporte pas seulement des risques écologiques et sanitaires réels, mais constitue aussi un enjeu métaphysique, politique et économique. Les problèmes éthiques soulevés par le forçage génétique et par CRISPR sont ainsi beaucoup plus amples qu'avec les OGM classiques.

Et si cet outil puissant se retournait contre nous ? Quels sont les risques associés au forçage génétique ?

Il existe deux types de risques : les risques d'utilisation malveillante de la technique d'une part, et les effets collatéraux involontaires malgré une intention bienveillante d'autre part.
Les premiers doivent être pris en compte car aujourd'hui il peut être très facile et peu coûteux de construire des individus porteurs d'une séquence de forçage génétique (quelques mois, environ mille euros de produits de base).
N’importe quelle coopérative agricole pourrait se doter d’un petit laboratoire et d’un biologiste pour éditer le génome de ses nuisibles, sans même que ce soit reconnaissable ni isolable.
La protéine Cas-9 est disponible en poudre pour quelques centaines d’euros sur internet. Dans cet article, nous voulons insister sur les effets collatéraux imprévisibles d’une volonté bienveillante car ils présentent une dimension préoccupante. Trois types de risques peuvent être envisagés. Tout d'abord, le forçage génétique peut contaminer d'autres populations (risque (1) de l'encadré). Pour évaluer ce risque, il est nécessaire de connaître certains paramètres de biologie moléculaire pure. Or la plupart de ces paramètres sont inconnus pour l'instant.
 

Trois risques majeurs non quantifiés du forçage génétique
(1) la séquence de forçage génétique peut se répandre dans de nouvelles populations qui n'étaient pas ciblées, suite à un phénomène d'hybridation ou de transfert horizontal d'ADN.
(2) si un ADN étranger s'insère par mégarde dans la séquence de forçage génétique alors que la séquence n'est pas encore présente dans tous les individus de la population, alors cet ADN étranger va pouvoir se répandre comme une traînée de poudre, à la vitesse du « forçage génétique ». Si cet ADN apporte, par malchance, une résistance aux insecticides ou une meilleure attirance envers les odeurs humaines, alors le « forçage génétique » des moustiques peut se retourner contre nous.
(3) Si les conséquences du forçage génétique sur les individus qui portent la séquence de forçage génétique sont relativement bien comprises, celles à l'échelle des écosystèmes sont extrêmement difficiles à estimer

De plus, il est possible que la séquence de forçage génétique soit utilisée par la nature comme un nouveau véhicule pour répandre rapidement de nouvelles mutations à effets néfastes pour les populations humaines (risque (2) de l'encadré).
 
Utiliser le forçage génétique dans la nature, c'est mettre à disposition de la nature des nouveaux propulseurs de mutations génétiques, pour le meilleur et pour le pire. Le forçage génétique n'est pas une simple entité physique, à la manière des pesticides ou des médicaments : il porte une information qui a des conséquences sur la nature, et cette information est capable, en dehors de notre contrôle, de se modifier, mélanger et se répandre. Un peu comme une phrase qu'on n'aurait pas voulu dire : une fois lâchée, on ne peut la récupérer.
 

Des conséquences irréversibles

Une fois les séquences de forçage génétique relâchées dans la nature, nous n'avons plus les moyens de les éradiquer.
Alors qu'il est possible d'arrêter l'épandage d'herbicides, on ne peut pas éliminer les séquences de forçage génétique sans laisser de traces dans le génome. Au cas où on veuille finalement arrêter le forçage génétique, il a été préconisé d'utiliser... le forçage génétique à nouveau, avec d'autres séquences de forçage génétique garde-fous qui pourraient restaurer la séquence d'ADN de départ.
 
Mais tous les garde-fous proposés jusqu'à présent (le dernier dans une publication de février 20164) laissent toujours une pseudo-séquence de forçage génétique dans les individus. De plus, si un ADN qui confère un avantage aux porteurs s'est déjà inséré dans la séquence de forçage génétique, alors c'est trop tard : le garde-fou ne pourra pas contrer le processus car il ne sera pas aussi avantageux que le forçage génétique qu'on aimerait supprimer. En résumé, les garde-fous qui ont été proposés jusqu'à présent ne sont pas totalement convaincants. Le risque que la séquence de forçage génétique nous échappe est réel : il ne doit pas être négligé.

Des effets nets et précis à l'échelle moléculaire, mais flous à l'échelle des écosystèmes

Au niveau moléculaire, les techniques CRISPR et de forçage génétique sont extrêmement efficaces, précises et sans erreur. Le fait même d’exercer un contrôle aussi remarquable au niveau microscopique rend invisible l’absence de contrôle au niveau de l’organisme, de la population et de l'écosystème. En effet, les effets potentiels du forçage génétique à l'échelle des populations et des écosystèmes (risque (3) de l'encadré) sont difficiles à estimer.
 
Les biologistes qui ont mis au point la technologie de forçage génétique sont des spécialistes de la biologie moléculaire. Ils connaissent peu ou pas l'écologie et la dynamique des écosystèmes. Pour modéliser l'effet du forçage génétique dans une population, il faut connaître les paramètres de dynamique démographique et de reproduction de la population en question, ainsi que ses relations écologiques complexes avec les autres espèces de la communauté biotique. Malheureusement, ces paramètres ne sont connus pour aucune des espèces pour lesquelles la technique de forçage génétique est envisagée.
 
Les biologistes qui proposent dès maintenant et sans analyse approfondie d'utiliser le forçage génétique dans la nature ont une particularité : s'ils connaissent bien l’échelle moléculaire des causes et de la manipulation génétique, ils sont beaucoup plus ignorants à l’échelle macroscopique des effets écologiques, là où se joueront les conséquences importantes de l’action. Parce qu’ils sont, la plupart du temps, biologistes moléculaires d’abord, mais surtout parce que le niveau écosystémique est enchevêtré, et que les modèles scientifiques pour prédire le devenir de ces systèmes complexes avec exactitude sont encore manquants.
 
En conséquence, CRISPR et le forçage génétique confèrent à leurs manipulateurs, à l’égard du vivant, un pouvoir de dieux myopes.
 
Ce qui manque aujourd’hui au débat scientifique sur le forçage génétique, c’est une pensée relationnelle systémique et complexe, armée de l’humilité et la patience caractéristique des approches d’écologie scientifique. De même, il manque un débat éthique sur les conditions morales et les droits d’une domestication par les humains (au sens précis de transformation de leurs caractères à notre avantage) des espèces sauvages de la biosphère.
C’est pour cela que les législateurs devraient mettre en place les dispositifs légaux nécessaires pour geler ou ralentir l’utilisation de ces dispositifs en condition réelle (car dans l’immense majorité des cas, il n’y a aucune urgence à appliquer ces techniques), ou les limiter drastiquement à des cas particuliers lorsque l’urgence est manifeste (le cas du paludisme2 exige un débat), pour donner le temps à la société civile de réfléchir collectivement à ce qu’elle veut faire de cet outil, avant que des intérêts particuliers peu prévoyants ne commettent des dommages irréparables à la biosphère.
 

Éclairer les décisions des mécènes et des gouvernements 

Il est grand temps de réagir. La fondation Bill et Melinda Gates a déjà engagé plus de 40 millions de dollars pour financer les recherches sur le forçage génétique afin d'éradiquer le paludisme3. La fondation Gates espère mettre au point la technologie et la laisser ensuite à disposition aux pays d'Afrique en leur laissant le choix de décider ou non s’ils veulent prendre le risque de l'utiliser.
 
Mais le forçage génétique ne respecte pas les frontières entre pays. La décision doit-elle véritablement être prise à l'échelle d'un seul pays voire d'un seul continent ? Il est grand temps d'ouvrir le débat à l'échelle planétaire, en impliquant des scientifiques et des non scientifiques.
Les enjeux ne sont pas seulement écologiques, sanitaires et civilisationnels : ils sont urgents.
 

Éléments d’un débat :
Pour ou contre le forçage génétique pour obtenir des moustiques résistants au parasite Plasmodium et tenter d'éradiquer le paludisme ?
POUR
- moins cher que les techniques actuelles (élimination des points d'eau qui constituent les gîtes larvaires, moustiquaires, insecticides, vaccins, mâles stériles)
- potentiellement plus rapide que les techniques actuelles
- potentiellement plus efficace que les techniques actuelles
CONTRE
- la séquence de forçage génétique peut échapper à notre contrôle (risques 1 et 2)
- impacts sur l'écosystème non chiffrés (risque 3)
- potentiellement moins efficace que prévu (apparition de gènes de résistances au « forçage génétique » dans les populations (ce risque a été relativement bien évalué par rapport aux autres risques et les chercheurs ont mis au point plusieurs moyens de s'affranchir de ce risque), réservoirs d'espèces cryptiques ou de populations qui ne s'hybrident pas

 

Pourquoi le débat est urgent ? Car tout va très vite !
-2003 : premiers modèles théoriques de forçage génétique, mais les moyens génétiques de le faire n'existent pas encore6.
-2012-2013 : développement de la technologie CRISPR : possibilité de couper l'ADN à n'importe quel site choisi grâce à seulement deux éléments : une protéine Cas-9 et un ARN guide (alors que les bactéries utilisent une protéine Cas-9 et deux ARN différents)4,5.
-avril 2015 : 1ère publication sur le forçage génétique sur des mouches drosophiles de laboratoire6.
-novembre 2015 : mise au point des premiers moustiques de laboratoire résistants au parasite vecteur du paludisme par forçage génétique7.
-décembre 2015 : mise au point par forçage génétique des premiers moustiques de laboratoire qui sont femelle-stériles et qui pourraient permettre l'extinction des populations de moustiques8.
-mars 2015 : l'OMS a accepté le lâcher de moustiques OGM Oxitec dans la nature9. Ces moustiques ont été produits par les techniques traditionnelles de manipulation génétique (sans CRISPR et sans forçage génétique).

 
Virginie Orgogozo, biologiste, directrice de recherche au CNRS, Institut Jacques Monod, Paris
Baptiste Morizot, philosophe, maître de conférences, Université Aix-Marseille
 
Notes
1. Esvelt, K. M., Smidler, A. L., Catteruccia, F., & Church, G. M. (2014). Concerning RNA-guided gene drives for the alteration of wild populations. Elife, 3, e03401.
2. Rapport de l'OMS sur le paludisme, décembre 2013.
3. Regalado A, The Extinction Invention. MIT Technology Review. 13 avril 2016.
4. Mali, P., Yang, L., Esvelt, K. M., Aach, J., Guell, M., DiCarlo, J. E., ... & Church, G. M. (2013). RNA-guided human genome engineering via Cas9. Science, 339(6121), 823-826.
5. Cong, L., Ran, F. A., Cox, D., Lin, S., Barretto, R., Habib, N., ... & Zhang, F. (2013). Multiplex genome engineering using CRISPR/Cas systems. Science, 339(6121), 819-823.
6. Gantz, V. M., & Bier, E. (2015). The mutagenic chain reaction: a method for converting heterozygous to homozygous mutations. Science, 348(6233), 442-444.
7. Gantz, V. M., Jasinskiene, N., Tatarenkova, O., Fazekas, A., Macias, V. M., Bier, E., & James, A. A. (2015). Highly efficient Cas9-mediated gene drive for population modification of the malaria vector mosquito Anopheles stephensi. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(49), E6736-E6743.
8. Hammond, A., Galizi, R., Kyrou, K., Simoni, A., Siniscalchi, C., Katsanos, D., ... & Burt, A. (2016). A CRISPR-Cas9 gene drive system targeting female reproduction in the malaria mosquito vector Anopheles gambiae. Nature biotechnology, 34(1), 78-83.
9. Kelland K., WHO Backs Trials of Bacteria, Genetic Modification to Fight Zika Mosquitoes. Scientific American. 21 mars 2016.
 
Image d’en-tête : © Michael Morgenstern, Sciences News