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CRISPR

CRISPR : feu vert américain pour intervenir sur les gènes humains

Les scientifiques ont franchi une étape dans l’édition du gène humain grâce aux « ciseaux moléculaires » CRISPR. Une commission fédérale américaine vient en effet de donner son autorisation pour une intervention menée par l’université de Pennsylvanie.
 
Dans cette expérimentation, les chercheurs souhaitent utiliser le CRISPR-Cas9 pour modifier génétiquement des cellules T. Ce sont des globules blancs qui jouent un rôle important dans notre système immunitaire. Elles sont particulièrement efficaces pour lutter contre les cellules cancéreuses chez les patients atteints d'un mélanome, de myélome multiple, et d’un sarcome.
 
« Nos données préliminaires suggèrent que nous pourrions améliorer l'efficacité de ces cellules T si nous utilisons CRISPR » a déclaré Carl Juin, le chercheur responsable de cette expérimentation à la commission fédéral e de santé chargée de donner son avis.
L’expérience doit durer deux ans et porter sur 18 patients. Les scientifiques vont extraire les cellules T des patients puis les traiter génétiquement avec CRISPR. Cet outil moléculaire leur permettra de couper efficacement puis de copier et coller certains fragments d’ADN afin de les réinjecter dans les patients. L’objectif de cette intervention est de permettre à celles cellules T modifiées de mieux cibler et détruire les cellules tumorales.

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Nouvelles thérapies

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Cités par le Washington Post, les scientifiques affirment à la Commission que leur objectif est de « développer un nouveau type d'immunothérapie en utilisant la technologie génique d'édition qui permettent aux cellules immunitaires modifiées d’être plus puissantes, de survivre plus longtemps, et ainsi de tuer plus efficacement les cellules cancéreuses ».
 
La commission fédérale NIH qui intervient sur les questions d’éthique et de biosécurité a donné son aval à cette expérimentation à l’unanimité moins une abstention. L’expérimentation peut donc se mettre en route ; elle sera financée par l’Institut Parker pour le cancer et l’immunothérapie, un organisme fondé il y a juste quelques mois par le milliardaire d’Internet Sean Parker, qui a notamment cofondé Napster.
 
L’un des membres de la commission, Michael Atkins, oncologue réputé de l’université de Georgetown s’enthousiasme auprès de la revue Science pour cette recherche dont il espère qu’elle « constituera la base de nouveaux types de thérapie ». Les chercheurs à l’origine de cette expérimentation sont eux plus modestes. Ils rappellent qu’il s’agit d’un traitement expérimental dont le résultat n’est pas garanti. Ils sont en effet échaudés par des expérimentations antérieures où les cellules T réinjectées dans le corps d’un patient se sont épuisées très rapidement et ont cessé de fonctionner.

Questions éthiques

Au-delà de cette expérimentation proprement dite, le feu vert américain à l’utilisation du CRSPR sur les humains pose un grave problème éthique. On peut y voir l’ouverture d’une boîte de Pandore conduisant à des manipulations génétiques injustifiées comme par exemple obtenir des enfants sur mesure.
« La modification génétique des enfants a été jusqu’à présent du registre de la science-fiction » déclarait le généticien Pete Shanks, lors du sommet international sur l’édition génique qui s’est tenu à Washington en décembre 2015. Il ajoute : « Mais maintenant, avec la nouvelle technologie [CRISPR], le fantasme pourrait devenir réalité. Une fois que le processus commence, il n'y aura pas de retour. C’est une ligne que nous ne devons pas franchir ». Une ligne que n’avaient pas hésité à franchir des chercheurs chinois en intervenant en 2015 sur des embryons humains atteints d’une maladie monogénique : la bêta-thalassémie
 
D’autres observateurs estiment que la façon dont CRISPR sera utilisé dans l’expérimentation sur les cellules T par les chercheurs de l’université de Pennsylvanie s’apparente plus à de la thérapie génique classique et ne pose pas de problème éthique particulier. C’est ce que pense l’un des juristes les plus réputés en matière de sciences biologiques, le Professeur Henry T. Greely de l’université de Stanford, interrogé sur le sujet par Forbes.
 
Il est vrai que, fondamentalement, l’ingénierie génomique ne pose aucune question nouvelle par rapport la thérapie génique, qui consiste à introduire un gène « médicament » dans un organisme. Et pourtant : « CRISPR permet un véritable saut technologique, un changement d’échelle. Parce qu’il est simple et peu cher, il ouvre à tous des capacités encore inexplorées », précise Anne Cambon-Thomsen, qui analyse les enjeux sociétaux des biotechnologies appliquées à la santé citée par le Journal du CNRS. « CRISPR fait un peu caisse de résonance. Mais, en fin de compte, il n’existe pas de rupture quant aux possibilités d’applications thérapeutiques », ajoute Patrick Gaudray.
 
C’est en substance le point de vue le point de vue de la commission NIH qui a conduit à cette autorisation. L’un de ses membres, Carrie Wolinetz estime que CRISPR excite à juste titre la communauté scientifique car cet outil présente un potentiel formidable pour « réparer ou supprimer les mutations qui sont impliquées dans de nombreuses maladies humaines, en en moins de temps et avec un coût beaucoup plus faible que toutes les anciennes techniques d’édition de gènes ». Il n’en demeure pas moins ajoute-t-elle que « CRISPR, s’il a un grand potentiel pour améliorer la santé des humaine, pose néanmoins des problèmes. »
 
Les inquiétudes médiatiques et sociétales autour des CRISPR se cristallisent principalement sur la modification d’embryons humains et la transmission à la descendance, « car c’est irréversible », souligne Anne Cambon-Thomsen au Journal du CNRS. « Mais on n’a pas attendu CRISPR pour se poser ces questions », informe Patrick Gaudray. Et effet, en la matière, les règles sont claires depuis une vingtaine d’années. En 1997, la France signe, avec 28 autres pays, la convention d’Oviedo, ratifiée en 2011. Celle-ci interdit, entre autres, de pratiquer des modifications génétiques transmissibles à la descendance. Actuellement, en France, les thérapies géniques, tout comme les CRISPR, ne peuvent être utilisées que pour une application thérapeutique sur les cellules somatiques, du foie ou des muscles par exemple.

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Le génome est-il sacré ?

CRISPR, depuis son apparition il y a deux ans et son utilisation fulgurante dans des milliers de labos dans le monde ne cesse de poser question. Deux camps semblent en ordre de bataille, prêts à s’affronter. Ceux qui pensent que le génome est un patrimoine commun, fruit de siècles d’évolution humaine. À ce titre, il ne saurait être corrompu par des outils biotechnologiques dont on ne mesure pas encore suffisamment la portée.
L’autre camp est celui des partisans de l’homme augmenté qui ne s’offusquent pas de pouvoir donner quelques coups de pouces à la nature afin de l’améliorer. C’est l’approche transhumaniste qui ne manque pas de susciter des inquiétudes sur les dérives qu’elle peut être amenée à emprunter. Le mot d’eugénisme revient alors spontanément, et avec lui tous les risques d’instaurer une inégalité fondamentale entre les humains.
 
Le feu vert de la commission devra maintenant être confirmé par d’autres organismes, et en premier lieu la Food and Drug Administration (FDA) avant que le protocole médical ne se mettre concrètement en route.
 
 
Image d’en-tête : Samantha Lee/Business Insider
 

 

ARN

C2C2 : « couper et coller » l’ARN pour désactiver virus, cancers et infections

Si vous êtes lecteur assidu de UP’ Magazine, vous connaissez sans doute le CRISPR-cas 9 dont nous faisons souvent état : ce ciseau biologique capable de copier-coller des morceaux d’ADN. C’est au tour maintenant de l’ARN de passer sous les ciseaux de C2C2. Une avancée considérable qui permettra d’éradiquer nombre de virus, cancers et autres agents pathogènes, sans toucher, cette fois, au code fondamental de notre espèce : l’ADN.
 
Si l'ADN porte le code génétique de notre corps, l'ARN réalise ses instructions et permet que ce code fonctionne. Métaphoriquement, l'ADN donne la recette, mais l'ARN lit cette recette et dirige toute la cuisine. L’ARN est donc fonctionnellement indissociable de l’ADN car il est responsable de la traduction des messages du noyau vers le reste de la cellule. Alors que les scientifiques pensaient que l'ARN était juste un « intermédiaire », ils ont réalisé au cours des dernières décennies qu’il était, en fait, beaucoup plus que cela : il peut contrôler les protéines qui sont produites dans la cellule.
 
Le CRISPR-Cas 9, développé originellement par les deux biologistes Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna, se concentre sur l’ADN et identifie des morceaux de gènes qui doivent être réparés ou remplacés. Nous avons plusieurs fois évoqué les questions éthiques que ce procédé soulève.

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Or une avancée majeure a été publiée le 2 juin dans la revue Science. Elle est cosignée par le biologiste Feng  Zhang du MIT et de Harvard. Ce dernier, qui se dispute la paternité du CRISPR avec ses deux consœurs biologistes, déclare avoir découvert une autre version de CRISPR appelée C2C2, dont la fonction principale est de découper exclusivement les molécules d’ARN.
 
Feng Zhang
 
Ce C2C2 fonctionne, comme CRSPR, c'est-à-dire comme une paire de ciseaux moléculaires capables de dissocier de l’ARN tout agent pathogène indésirable. Les attaques d’agents pathogènes pourraient être ainsi désactivées.
La grande différence entre les deux outils, c’est que C2C2 ne vise que l’ARN et pas l’ADN lui-même, ce qui signifie que les scientifiques peuvent faire des modifications et des corrections sur ce qui se passe dans la cellule, sans toucher au code génétique lui-même.
 
L’équipe de Zhang a testé le système en introduisant C2C2 dans une bactérie E-Coli. Ils ont alors démontré qu’ils étaient en mesure de désactiver un gène en ciblant uniquement l’ARN. En effet, en attaquant l’ARN portant les instructions du gène, ils parviennent ainsi à désactiver le gène sans avoir besoin d’intervenir sur l’ADN. De plus, les chercheurs se disent capables de suivre le mouvement de l’ARN dans une cellule et donc de surveiller l’effet que la modification de l’information génétique produit sur la cellule, voire sur le corps entier.
Enfin, sachant que les changements d’ADN peuvent se produire en permanence lors d’une attaque pathogène, les scientifiques affirment que les modifications induites de l’ARN pourraient être tracées et donc peaufinées au cours du traitement.
 
Dans un communiqué du MIT, le professeur Zhang affirme : « C2C2 ouvre une nouvelle frontière, celle de nouveaux outils CRISPR encore plus puissants ». Il poursuit, enthousiaste :« Il y a un nombre immense de possibilités pour C2C2 et nous sommes très heureux de développer ainsi une plateforme pour la recherche en sciences de la vie et en médecine ».
 
Dans l’expérimentation qui fait l’objet de l’étude publiée dans Science des dommages collatéraux ont été relevés : certains ARN qui ressemblaient à des molécules cibles ont été involontairement attaqués. Toutefois, les chercheurs sont persuadés que leur méthode ne peut que progresser et qu’elle démontrera très rapidement son utilité dans plusieurs traitements. Colin Barras, le spécialiste de la revue New Scientist estime que cette méthode pourrait offrir un moyen des plus efficaces pour lutter contre les tumeurs cancéreuses.
 
Une découverte qui, si elle se confirme, serait en mesure de révolutionner la médecine et donner des espoirs dans le traitement de nombreuses maladies. Nous la suivrons donc avec une grande attention.
 
 

 

génome humain

Des chercheurs se lancent dans la fabrication d'un génome humain artificiel

Va-t-on insidieusement vers la création artificielle d’un humain ? George Church, dont on connaît les coups médiatiques récurrents – annonçant la résurrection des mammouths par exemple - a publié ce 2 juin 2016 un article (cosignés par 24 autres chercheurs américains) dans la revue Science annonçant la mobilisation pour synthétiser in extenso, les 6 milliards de nucléotides du génome humain. Le projet va être porté par une organisation non commerciale, le Centre d’excellence pour l’ingénierie biologique, qui va lever 100 millions cette année auprès de sources tant privées que publiques. Il faut donc convaincre que cela peut servir à quelque chose… Mais à quoi donc ?
 
Dans son livre publié en 2012 intitulé « Regenesis : How Synthetic Biology Will Reinvent Nature and Ourselves » (Comment la biologie de synthèse va réinventer la nature et nous-mêmes), le biologiste George Church décrit le point d’aboutissement de l’ingénierie génétique comme la production d’humains aux génomes fabriqués sur mesure et devenus résistants à tous les virus notamment le sida ou l’herpès…
Le rêve est attrayant et anime le Genome-Project Write, qui arrive vingt cinq ans après la mobilisation internationale pour le séquençage du génome humain. Après la lecture, passons à l’écriture donc !
 
Après deux réunions confidentielles qui se sont tenues à New York (au Langone Medical Center) le 31 Octobre 2015 puis à Harvard le 10 mai dernier, les 25 chercheurs-promoteurs cosignent un article intitulé Le projet d’écriture du génome dans la revue Science du 2 juin 2016. Parmi eux, Rob Carlson qui a inventé la courbe de « simplification des outils de la biologie de synthèse » qui, à la manière de la loi de Moore, prévoit une décroissance exponentielle des coûts. Le prospectiviste Andrew Hessel, membre du groupe de recherche Bio/Nano d’Autodesk, figure aussi parmi les signataires, ainsi que Jef Boeke qui dirige l’Institut des systèmes génétiques au Langone Medical Center à New York et qui pilote le projet de synthèse du génome de levure (200 fois plus petit que le génome humain) qui devrait être achevé en 2017.
 

Réactions mitigées

Assurant que trop peu de personnes s’intéressent à la biologie de synthèse et à son incroyable potentiel, Hessel appelle à une forme de réveil, que le défi d’« écrire » un génome humain de synthèse pourrait déclencher. Un défi technique, disait-il, dont l’objectif serait de montrer que ce génome peut être fonctionnel si on l’injecte dans une cellule de culture. « Ce que je ne veux certainement pas proposer, c’est de faire pousser un bébé à partir d’un génome de synthèse. Avant de pouvoir voler, nous devons savoir marcher », disait-il.
 
Ce plan (HGP-ecriture) pour synthétiser le génome humain suscite des réactions mitigées. Certains reconnaissent que l’on peut apprendre beaucoup car, pour l’instant, seuls de petits génomes et des portions bactériennes ont été faites à partir de zéro. Mais d'autres chercheurs regardent cette initiative comme une centralisation inutile du travail qui est déjà en place dans les entreprises travaillant pour abaisser le prix de la synthèse des chaînes d'ADN. De plus, certains des promoteurs de l’écriture du génome humain ont des intérêts financiers notamment chez Gen9 à Cambridge (Massachusetts).
 
Il est certain que des enjeux importants concernent la propriété intellectuelle des résultats. Boeke indique qu’il préférerait qu'il n'y ait pas de restrictions de propriété intellectuelle sur les produits de HGP-écriture, comme dans le cas de son projet sur le génome synthétique de la levure synthétique. "Nous ne cherchons pas à faire une armée de clones ou à commencer une nouvelle ère de l'eugénisme,a indiqué le chercheur. "
« Le projet pourrait encourager un large accès de la propriété intellectuelle par l'intermédiaire de la mise en commun des brevets, prétendent les auteurs. La réduction des coûts est possible, comme le montre le programme de subvention de 1000 $ par ainsi que le partage d'outils CRISPR entre plus de 80 laboratoires à travers addgene.org ».
 
Pour les auteurs qui insistent d’emblée sur la volonté de s’inscrire dans une démarche « d’innovation responsable », le projet peut répondre à un certain nombre de défis pour la santé humaine. On pense à la thérapie génique avec des lignées cellulaires thérapeutiques ou résistantes aux cancers ou la création d'organes humains transplantables.

La justification du projet reste peu claire

La proposition recueille aussi de fortes critiques. Drew Endy, très impliqué dans le concours internationale de l’IGEM ( à Boston) consacré à la biologie de synthèse, considère que la démarche aurait dû faire l’objet d’un examen éthique indépendant.  "Est-ce que nous voulons fonctionner dans un monde où les gens sont capables de s'organiser pour faire des génomes humains ? Faut-il faire une pause et réfléchir sur cette question avant de nous lancer dans le projet ? » interroge Drew Endy dans The WashingtonPost. "Ils parlent de mettre en œuvre cette chose qui est le génome et qui définit l'humanité. C’est une tentative éhontée de préempter un avis éthique préalable."
 
Le 13 mai, à la suite de la réunion « secrète » à Harvard, le Center for Genetics and Society, une ONG qui milite pour des débats éthiques sur les nouvelles biotechnologies, a dénoncé "une réunion qui ressemble à une volonté de privatiser la discussion sur les modifications de l'héritage génétique".
 
Le médecin généticien Francis Collins a déclaré dans un communiqué que l’Institut fédéral de la santé (NIH) qu’il dirige était intéressé à encourager les progrès de la synthèse de l'ADN, mais qu’il ne considère pas que le temps est venu pour financer une production à grande échelle. Il a ajouté que « l'ensemble du génome, des projets de synthèse des organismes entiers vont bien au-delà des capacités scientifiques actuelles, et font immédiatement surgir de nombreux drapeaux rouges éthiques et philosophiques."
 
Afin d'assurer la participation du public et de la transparence, le projet de fabrication du génome humain prévoit d’encourager le débat public avec le soutien du Centre Woodrow Wilson. Une affaire à suivre…
 

 

manipulations génétiques

La démocratie aux prises avec les nouvelles interventions génétiques (Crispr)

L’intervention généralisée sur le génome des organismes vivants n’est pas une affaire de scientifiques. Elle oblige à placer les enjeux au plan politique. A qui va profiter l’avenir promis par les techniques d’édition comme Crispr ? Qui va supporter les risques potentiels associés à ces développements ? Comment construire et maintenir la confiance entre sciences et société ? Les avis donnés peuvent-ils évoluer dans le temps ? Telles sont les questions clé que pointe Sheila Jasanoff dans un article essentiel, CRISPR à l’épreuve de la démocratie: Le besoin de délibérations inclusives face aux nouvelles techniques d’édition, paru dans la revue Issues in Science and Technology. Examen bien utile pour une appropriation politique de ces perspectives bioéconomiques.
 
Les gènes sont les mines du vivant. Maîtriser leurs manipulations, voire se les approprier, c’est prendre les commandes de l’industrialisation stratégiques des organismes. Celle-ci s’amplifie parce que les outils deviennent ultra rapides, peu chers et très efficaces. Les plus en vue sont les techniques d’édition (terme à discuter car il entretient  trois mythes…) avec en premier lieu celle dénommée Crispr-Cas9 dont la paternité est revendiquée par deux femmes, Jennifer Doudna et Emmanuelle Charpentier et le chinois Feng Zhang. La guerre des brevets s’enfle d’une guerre sur la traçabilité : peut-on ou non distinguer les « constructions » issues de Crispr-Cas9 d’organismes « naturels », avec toute l’incertitude qui entoure ce terme ? Veut-on ou non suivre ces « artefacts » pour assurer la responsabilité des « constructeurs » ? Peut-on d’un côté accorder une reconnaissance d’invention (le brevet) et de l’autre nier l’originalité du produit et ses effets inédits dans les milieux naturels ?
Toutes ces questions ont mis en crise en France le Haut Conseil des biotechnologies dont le modèle à deux collèges séparés pourrait être remis en cause. Précisément parce qu’il manquerait encore en France, dans les modalités de dialogue entre parties prenantes, la prise en compte, à la racine, des visions citoyennes et politiques des sujets. En clair, toute mise en contexte exige de poser les alternatives, questionner les usages et l’utilité des projets, envisager la gouvernance des biotechniques, c’est à dire le contrôle ad hoc de leur mise en œuvre … Si l’on veut une illustration simple, on peut penser aux possibles interventions génétiques sur les moustiques de maladies inquiétantes (Zika, dengue, chikungunya ou paludisme). Chacun comprend très vite que la confiance accordée à un programme OGM sera différente selon qu’un projet est mené par les pouvoirs publics, le fabricant des moustiques trangénique ou une ONG…

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Non, Asilomar n’est pas le bon modèle de gouvernance

L’article publié par la sociologue américaine Sheila Jasanoff et ses deux confrères, J.Benjamin Hurlbut et Krishanu Saha dans Issues in Science and Technology, (Volume XXXII Issue 1, Fall 2015), offre une belle occasion d’ouvrir les cadres de pensée. Traduit en français par les soins de l’association Sciences citoyennes, il permet à tout francophone intéressé par ce sujet d’y réfléchir de manière approfondie. Il se montre d’emblée dubitatif sur les procédures d’encadrement éthique qui s’organisent (discussions des Académies de médecine concernant les utilisations humaines de Crispr-Cas9). Plus acerbe, il déclare d’emblée inadéquat la tentative d’autorégulation par les scientifiques sur le modèle d’Asilomar (du nom de la conférence organisée en 1975 par les biologistes moléculaires à l’instigation de Paul Berg). « Que des scientifiques appellent à une recherche responsable est certainement à mettre à leur crédit, lit-on sous la plume de Sheila Jasanoff. Mais le génome humain n’appartient à aucune culture, nation ou région, et encore moins à la seule science. Il appartient à part égale à tous les membres de notre espèce. Les décisions concernant les limites à fixer au bricolage sur le génome humain doivent être prises en responsabilité devant l’Humanité toute entière. Comment un sommet américain ou même international peut-il espérer être à la hauteur d’une telle responsabilité ? ».
Pour les auteurs, il y a un véritable danger à prendre Asilomar comme modèle de gestion pour la technologie CRISPR. Car cela laisse supposer que les généticiens ont le droit de « pousser la recherche jusqu’à ses limites » et que des restrictions ne se justifient que si la recherche génère des risques techniquement définis telle que la mise en danger de la santé publique. Ces deux idées sont contestables et laissent surtout de côté le fait que le cadrage des interrogations par les scientifiques ne permet absolument pas d’attraper les questions clés contextuelles : ces techniques sont-elles utiles ? Qui en tire avantage ? Qui les maîtrise ? Peuvent-elles induire des déséquilibres économiques, écologiques, sociaux ? Le public ne peut se cantonner aux aspects jugés intéressants par les experts. « Les études menées sur les controverses techniques ont montré de façon répétée que ces oppositions publiques ne sont pas le reflet d’incompréhensions techniques mais bien de visions différentes de celles des experts sur la façon de bien vivre avec les technologies émergentes, rappellent les auteurs. La tendance à écarter les avis du public sous prétexte qu’il seraient mal informé est le signe que ce sont les experts eux-mêmes qui sont mal informés de la réalité. Mais cette tendance est également problématique en ce qu’elle prive la société de la liberté de décider des formes de progrès qu’elle juge culturellement et moralement acceptable ».

Sheila Jasanoff : « les enjeux de société débordent les questions scientifiques »

L’histoire a montré que la seule question des risques sanitaires abordée à Asilomar a été débordée par les enjeux bien réels de la cohabitation des cultures (protection des droits économiques de l’agriculture bio), de l’appropriation du vivant (la guerre des brevets et des semences) et des modèles d’agriculture (autonomie des paysans, protection des cultures qui n’est pas que chimique, enrichissement des sols…). Les auteurs le confirment : « Rétrospectivement, la controverse sur les semences GM, longue et parfois tragique – destruction de plantations expérimentales, boycotts, rébellion des consommateurs, restrictions des importations de semences GM américaines, procédures auprès de l’Organisation Mondiale du Commerce, mouvement global contre Monsanto – apparait comme une mise à l’agenda, par les mouvements citoyens du monde entier, de toutes les questions que la conférence d’Asilomar avait exclu ».
 
Les expériences passées montrent que la qualité des processus délibératifs favorise des innovations choisies donc robustes. L’enjeu n’est pas mince et exige l’ouverture véritable du processus décisionnel qui permet de ne pas laisser de côté des enjeux majeurs. C’est la seule garantie pour éviter que des objections massives surgissent ensuite en boomerang.
Par ailleurs on ne peut pas imaginer trouver les espaces de compromis et d’accords en quelques débats rapides. La seule approche raisonnable est forcément continue, récursive et révisable. Et Sheila Jasanoff d’insister : « Pour vivre en harmonie avec une technologie, une société a besoin de bien plus que de simplement pouvoir réagir à l'information qui lui est apportée sur cette technologie. Les changements dans les interactions sociales et dans la relation à la technologie sont imprévisibles, et ne peuvent être appréhendés que sur le temps long, et dans des contextes variés. L'intégralité des enjeux ne peut pas être abordée, et encore moins réglée, par des délibérations très formalisées, reposant sur un panel restreint de citoyens invités à se prononcer sur des questions définies à l'avance ».

Crispr/Cas9 Ca va servir à quoi ?

Le constat est qu’il existe une distance considérable et croissante entre les acteurs académiques et le monde associatif mobilisés sur ces enjeux. Les premiers adhèrent aux concepts scientifiques sans l’apport critique des sciences sociales dépassés par ces avancées ultra-rapides. Les seconds défendent des modèles agricoles et des vigilances selon des valeurs inintelligibles pour les premiers. Il suffit de voir le livret produit par les Verts européens « Les OGM sont de retour, et ils sont pires qu’avant » pour mesurer le fossé !
Le risque est grand de retomber dans des impasses si les pouvoirs publics n’osent pas poser des questions de fond : Crispr/Cas9 et les techniques cousines sont-elles des révolutions pour l’amélioration des organismes ? Dans quel objectif prioritaire et durable ? Il serait grave d’en rester à des « pinaillages techniques » qui cachent l’ampleur des enjeux comme le souligne l’interview d’Yves Bertheau publiée dans Pour La Science.

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Le dialogue de sourds se renforce dès lors que les risques physiques et biologiques reçoivent toujours beaucoup plus d'attention que les risques portant sur les relations sociales ou sur les valeurs culturelles. Cette vision étroite s'est déjà montrée largement contre-productive dans les débats sociétaux autour des modifications de l'ADN. Or, un processus d’évaluation qui empêche de formuler des jugements libres et éclairés ouvre la voie à une politique de la dissidence et de la frustration.
 
Pour éviter cet écueil redoutable, Sheila Jasanoff et ses collègues préconisent que les scientifiques acceptent de « descendre du sommet » pour engager une discussion avec d’autres point de vue, plus étendus, sur les enjeux à l’œuvre, notamment dans le cadre de l'événement prévu fin 2016, par les académies américaines des sciences et de médecine, sur les techniques d’édition.
Car il s’agit de prendre soin collectivement et de façon démocratique de ce futur technologique que nous partageons avec l'humanité toute entière. C'est peut-être ça le véritable héritage d’Asilomar.
 
 
 

 

manipulation génétique

CRISPR: entre peur et euphorie, la bataille de l'éthique bat son plein

Branle-bas de combat dans les Académies scientifiques du monde. La technique CRISPR/Cas9 de chirurgie génétique est si efficace, rapide et peu chère, que l’on s’inquiète de ses usages en thérapeutique et sur l’embryon humain. Mais les visions diffèrent en Europe, aux Etats-Unis ou en Asie….
 
Eviter un cauchemar. Sous la voûte de l’Académie nationale de médecine, rue Bonaparte à Paris, on ne cherche pas à jouer ni avec les gènes, ni avec les embryons humains. Ce vendredi 29 avril, une soixantaine d’Académiciens du monde entier partagent leurs visions sur un sujet explosif : comment border les usages humains - recherches et offres thérapeutiques - de la très attractive technique de « correction génétique » : CRISPR/cas9. 
Cette journée d’auditions est organisée par le Comité d’études mis en place par les Académies américaines de médecine et de sciences, en lien avec la Royal Society britannique et l’Académie des sciences chinoise. Installé à l’été 2015, ce Comité a déjà mené un colloque de quatre cents personnes en décembre 2015 et prépare pour la fin de l’année un rapport sur l’usage humain de ces techniques dites d’« édition  génétique ». Le terme est d’ailleurs problématique pour son effet heuristique car il laisse penser que nous pouvons proprement « jouer avec des mots ». Or le codage génomique est loin de pouvoir être simplifié en un langage univoque. Il faudra revenir sur cet impensé.

Des incidences en tous genres

Les interventions des orateurs ont questionné des dimensions très diverses. Le suisse Roberto Andorno a rappelé les principes de la Convention d’Oviedo (1997 et ratifiée par la France en 2011) qui - dans son article 13 - bannit toute intervention sur la lignée germinale (les cellules sexuelles que sont les spermatozoïdes et les ovules). Parce que la transmission de la modification aux descendants ouvre la voie à l’eugénisme. « Comme ces projets concernent l’humanité entière, il faut rappeler que les scientifiques n’ont pas l’indépendance, ni la légitimité démocratique pour décider » relève-t-il. 
L’espagnole Monica Lopez Barahona a souligné les risques d’effets inattendus, notamment du fait des « éclaboussures » inhérentes à la modification réalisée. « On peut hériter sans le vouloir d’anomalies du fait de l’instabilité du génome, des conséquences épigénétiques ou d’effets génotoxiques, souligne-t-elle, signalant aussi des effets immunitaires de la protéine Cas9 ou le risque de mosaïque c’est-à-dire de tissus aux cellules différentes (mutées ou pas mutées).
Le regard de Jackie Leach Scully, professeur d’éthique sociale à l’Université de Newcastle, a entraîné l’auditoire dans des réflexions subtiles et utiles concernant des « groupes d’intérêt » particulièrement concernés que sont les femmes ou les malades handicapés. « Il s’agit de prendre la mesure de ce que ces démarches ont comme conséquences en termes de pouvoir, de responsabilité, d’implication sur les corps », a-t-elle insisté.
 
 
Ces interventions ont montré qu’un consensus est bien installé : il n’est pas question de modifier génétiquement la lignée germinale humaine, c’est-à-dire les cellules sexuelles. L’idée d’une transmission aux générations suivantes et donc d’une pérennité de la modification fait rapidement revenir le spectre de l’eugénisme.
 
Pourtant le recours à la technique sur l’embryon humain – qui pérennise tout autant le caractère greffé vers ses descendants – n’est pas hors des possibles discutés. Pour l’heure, ce sont les logiques de recherche qui poussent à l’expérimentation. En avril 2015, l’équipe chinoise de l’équipe de Junjiu Huang (Université Sun-Yat-sen, Canton) a publié les résultats d’un remplacement d’un gène muté de la Béta-globine, responsable de la thalassémie, sur des embryons humains. L’expérience a montré beaucoup d’effets collatéraux (près d‘un millier d’impacts dits hors cible) et de nombreux embryons présentaient une structure mosaïque, avec des cellules dont l’ADN avait bien été corrigé, mais d’autres où le gène défaillant s’exprimait toujours. « Cela a montré à quel point ces procédés sont immatures » ont répété à l’envi de nombreux scientifiques.
L’article a ému la communauté scientifique internationale comme s’en est fait l’écho Bertrand Jordan dans la revue Médecine Sciences (Thérapie germinale, le retour ?)

L’embryon humain sur la sellette

En tout cas, dans le monde, les avis divergent concernant l’expérimentation sur l’embryon.
Au Royaume-Uni les cinq principaux organismes responsables de la recherche biomédicale soutiennent les recherches précliniques utilisant le « génome editing », y compris sur l’embryon et les cellules germinales. En Allemagne, les réserves sont grandes et le gouvernement s’en tient à développer le débat… Au plan européen, seuls les travaux d’editing génétique sur les cellules somatiques sont financés : les autorités se refusent à soutenir les recherches sur l’embryon, comme aux Etats Unis qui laissent quand même les Etats plus permissifs comme l’Oregon mener des expériences impliquant des embryons humains.
 
On peut s’interroger sur les situations qui pourraient conduire à vouloir « corriger » des gènes délétères chez l’embryon humain. Pour Pierre Jouannet, qui a coordonné pour l’Académie française de médecine un état des lieux – intitulé Modifications du génome des cellules germinales et de l’embryon humain – les applications cliniques d’une intervention sur l’embryon sont envisageables pour la chorée de Huntington (altération autosomique dominante) ou dans les cas où les deux parents portent une altération récessive (mucoviscidose, myopathies, scléroses amyotrophiques…).
« Le dépistage préimplantatoire (DPI) qui permet de réimplanter des embryons exempts de mutations ne résout pas tout, car dans 20% des cas, tous les embryons portent l’anomalie, souligne Pierre Jouannet. Et les couples sont dans l’impasse ».
Dans ces cas exceptionnels, la technique CRISPR/Cas 9 pourrait être une solution, une fois que l’on a pu éliminer tous les risques qu’elle induit aujourd’hui.
 
 
Les Académiciens les plus optimistes ont interrogé à plusieurs reprises pour recueillir les avis : « si la méthode est rendue sûre dans trois ou cinq ans, qu’est-ce qui pourrait empêcher de modifier à volonté les caractéristiques des enfants à naître ? » Car au-delà des guérisons recherchées, chacun sait que ces interventions génétiques peuvent servir à l’amélioration de performances ou à répondre à des critères esthétiques. Et les parents sont prêts à tout pour mettre au monde les enfants de leurs rêves, comme l’indique le reportage publié en février par Erika Check Hayden (Should you edit your children's genes).
Aux Etats-Unis tous les Centres de DPI proposent le choix du sexe. On peut imaginer que d’autres critères soient proposés comme la couleur des yeux ou des résistances à des maladies. « Si le premier bébé Crispr devait être conçu parce que ses parents rêvaient qu’il ait les yeux bleus, ce serait une catastrophe », estime Jennifer Doudna, une des inventrices de la méthode.
Il est très rare qu’un caractère soit porté par un gène unique – cela n’est ni le cas pour les yeux bleus, ni pour l’intelligence ! - mais cela arrive ! On a pu repérer une mutation chez un finlandais champion de ski, bénéficiant d’un nombre supérieur à la moyenne de globules rouges. Modifiant le gène du récepteur à l’érythropoïétine (bien connu sous son sigle EPO), cette mutation lui confère un réel avantage. Ce cas, signalé par Jean Gayon et Simone Bateman dans le chapitre L'amélioration humaine (Human enhancement) paru dans Nature et artifice. L'homme face à l'évolution de sa propre essence, coordonné par Edgardo Carosella (Hermann, 2014) témoigne que des propositions d’amélioration en tout genre sont probables dans les années à venir. « Ma crainte est que l’on aile trop vite et qu’on fasse des erreurs, reconnaît J. Doudna. Mais aussi que certains fassent la course pour commercialiser cette technologie, promettre à des parents un bébé avec telle ou telle caractéristique, alors que nous n’avons pas les moyens de le faire ».

De nouvelles thérapies géniques

Le cœur des attentes et des stratégies industrielles concerne les nouvelles solutions thérapeutiques pour les enfants et adultes malades. Les techniques CRISPR/Cas9 permettent de faciliter les constructions de thérapie génique. Elles peuvent en effet aller couper des gènes fautifs (délétères) et les remplacer par des copies non altérées. Si l’image du copier-coller est simpliste et fait croire à des « miracles », les chercheurs envisagent néanmoins en clinique humaine de corriger des mutations en cas d’affection monogénique, en cancérologie ou pour induire un effet protecteur (contre des infections virales comme le Sida ou l’hépatite B par exemple) ou bien contre le diabète ou l’hypercholestérolémie (gène PCSK9)
 
 
Le potentiel thérapeutique de cette technique a été montré dans des lignées cellulaires ou des modèles animaux pour des maladies génétiques (myopathie de Duchenne, tyrosinémie - maladie incurable du foie - hémophilie).
 
Toutefois, des progrès sont encore attendus avant de voir l’arrivée de l’outil CRISPR/Cas9 en tant que médicament de thérapie génique. En effet, les craintes de son utilisation en clinique se portent sur la sécurité d’emploi de cet outil qui pourrait induire d’autres lésions sur l’ADN et sur son efficacité à corriger un nombre de cellules suffisamment important pour obtenir un bénéfice thérapeutique chez l’Homme. La société Editas Medicine crée par J. Doudna et qui vient d’entrer en Bourse conçoit des outils pour des thérapies humaines, notamment pour des maladies oculaires : ces tissus, comme le sang, sont parmi les plus faciles à atteindre avec CRISPR/Cas9. De même, Intellia Therapeutics (encore fondée par J. Doudna), située à Cambridge, près de Boston, développe aussi des outils génétiques à visée thérapeutique.

CRISPR/Cas9 dans la cuisine

Le témoignage de Bethan Wolfenden, fondatrice de Bento Bioworks, venue de Londres pour évoquer les expériences des communautés de bio hackers, a mis soudain du pragmatisme au sein des considérations éthiques. Militante d’une biologie accessible à tous, celle-ci s’emploie à faciliter l’autonomie des gens en leur procurant les outils ad hoc dans l’esprit DoYBio. « Sur internet aujourd’hui, vous pouvez vous procurer votre kit pour chirurgie moléculaire pour 69,49 $ », a-t-elle expliqué, soulignant que les demandes explosent pour transformer des levures en « usines à insuline » (voir le site Contre culture Lab à Oakland en Californie). Des réseaux se passionnent pour modifier la microflore intestinale… ou propose des tests de paternité. L’irruption de ces réalités incontrôlables laisse cependant les Académiciens un peu sceptiques…
 
 
Chacun a pu apprécier la clarté de vue de Bartha Knoppers de l’Université McGill (Montréal) qui a osé pointer le clivage des points de vue entre l’Europe et le reste du monde. Le vieux continent se cache en arrière de principes et le statu quo de prohibition quand on voit l’Asie foncer avec engouement dans la bio économie. L’écart mérite en effet une prise de conscience largement développée par les présentations de la chinoise Xiaomei Zhai, du Pekin Union Medical College, et de Jacqueline Chin, de l’Université de Singapour. Autre mise en perspective indispensable, celle de Rahman Jamal de l’Université de Malaisie, qui a explicité les références musulmanes qui organise l’éthique.
 
Parmi les orateurs, la figure de Nick Bostrom dans ce débat ne surprend pas. Fondateur de l’Institut du Futur de l’humanité et directeur du Centre de recherche stratégique sur l’intelligence artificielle, ce philosophe d’Oxford est un expert en probabilités et en analyses des opinions. Il a introduit son propos pour montrer combien les Américains se montrent progressivement d’accord avec des propositions techniques qu’ils pouvaient refuser vingt ans plus tôt. Et d’expliciter ce qui pèse sur le changement : peur d’un risque, coût de transition, adaptation évolutive, impacts affectifs. On comprend en filigrane que l’homme calcule la manière efficace de faire bouger rapidement les foules. C’est un intérêt qu’il partage avec William Sims Bainbridge, son collègue de l’Association mondiale transhumaniste (TWO). Pour border l’éthique génétique, c’est quand même un drôle d’invité … sous la coupole.
 
 

 

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